دکتر ناصر طیبی میبدی[1]- دکتر سکینه عموئیان¹- دکتر مهدی فرزادنیا[2]- دکتر بهرام معمار¹-

دکتر محمود محمودی[3]- دکتر مهدی موزونی[4]- زهرا عرفانیان[5]

چکیده

زمینه و هدف: ماکروپرولاکتینمی که در آن قسمت عمده پرولاکتین در گردش از کمپلکس‌های پروتئینی بزرگ (بیشتر از 150 کیلو دالتون) تشکیل شده، یکی از علل اصلی هیپرپرولاکتینمی ایدیوپاتیک است و با فقدان علائم و یا درجات خفیفی از علائم می‌باشد. مطالعه حاضر با هدف معرفی آزمایش ساده و ارزان‌قیمت پلی‌اتیلن گلیکول (PEG) برای ارزیابی ماکروپرولاکتینمی و اجتناب از سایر روشهای تشخیصی پر هزینه و همچنین ارزیابی علائم کلاسیک هیپرپرولاکتینمی در افراد مبتلا به ماکروپرولاکتینمی انجام شد.

روش تحقیق: در این مطالعه توصیفی، میزان پرولاکتین سرم در 90 بیمار زن با هیپرپرولاکتینمی (پرولاکتین‌ µg/L 30<) قبل و پس از رسوب ماکروپرولاکتین به وسیله PEG اندازه‌گیری شد و علائم بالینی و رادیوگرافیک آنها در پرسشنامه‌ای ثبت گردید.

یافته‌ها: 8/18% این افراد ماکروپرولاکتینمیک بودند و علائم کلاسیک هیپرپرولاکتینمی نداشتند.

نتیجه‌گیری: با توجه به شیوع بالای ماکروپرولاکتینمی و عدم وجود علائم کلاسیک هیپرپرولاکتینمی برای اجتناب از اشتباهات تشخیصی و درمانی، غربالگری ماکروپرولاکتین برای تمامی بیماران هیپرپرولاکتمینک توصیه می‌گردد.

کلید واژه‌ها: ماکروپرولاکتین،؛ هیپرپرولاکتینمی؛ پلی‌اتیلن گلیکول

افق دانش؛ مجله دانشکده علوم پزشکی و خدمات بهداشتی، درمانی گناباد (دوره 12؛ شماره 1؛ بهار سال 1385)

مقدمه

پرولاکتین یکی از هورمون‌های متشرحه هیپوفیز قدامی است که در گردش خون به سه فرم منومریک یا کوچک با وزن مولکولی KD[††]23، پرولاکتین بزرگ با وزن مولکولیKD 60-50 و بزرگ بزرگ (Big Big PRL) با وزن مولکولی KD170-150 می‌باشد (1). فرم اخیر که به آن ماکروپرولاکتین اطلاق می‌شود، به علت باندشدن با IgG و یا گلیکوزیله‌شدن ایجاد می‌شود و به دلیل عدم دفع و پایدارشدن آن در گردش خون، باعث ماکروپرولاکتینمی ناشی از هیپرپرولاکتینمی، می‌گردد.

هیپرپرولاکتینمی علاوه بر حاملگی در موارد دیگری نظیر پرولاکتینوما، تومورهای اینتراکرانیال فشارنده ساقه هیپوفیز و یا هیپوتالاموس، داروهای محرک پرولاکتین، هیپوتیروئیدیسم، سیروز و نارسایی مزمن کلیه نیز قابل مشاهده می‌باشد (2)؛ اما گروهی از افراد هیپرپرولاکتینمیک به دلیل اتیولوژی نامشخص، در گروه هیپرپرولاکتینمی ایدیوپاتیک طبقه‌بندی می‌شوند. این افراد ممکن است متحمل مطالعات مکرّر رادیولوژیک برای یافتن میکروآدنوم، درمان طولانی‌مدّت با بروموکریپتین و حتی اعمال جراحی گردند.

هم‌اکنون شواهد زیادی دلالت بر وجود ماکروپرولاکتینمی به عنوان عامل اصلی هیپرپرولاکتینمی ایدیوپاتیک دارند (3)؛ بنابراین اطلاع از وجود و نیز تشخیص این عامل اتیولوژیک شایع، فواید فراوانی در زمینه صرف وقت، نیز هزینه‌های تشخیصی و درمانی به همراه خواهد داشت؛ مطالعه حاضر با هدف معرفی آزمایش ساده و ارزان‌قیمت پلی‌اتیلن گلیکول (PEG[‡‡]) برای تشخیص ماکروپرولاکتینمی و همچنین ارزیابی علائم کلاسیک هیپرپرولاکتینمی در افراد مبتلا به ماکروپرولاکتینمی انجام شد.

روش تحقیق

در این مطالعه توصیفی، تمامی بیماران زن با درخواست سنجش پرولاکتین سرم که از تاریخ 21/11/1383 لغایت 28/9/1384 به آزمایشگاه بیمارستان امام رضا (ع) وابسته به دانشگاه علوم پزشکی مشهد مراجعه کردند، مورد بررسی قرار گرفتند.

پرولاکتین سرم به روش ایمینورادیومتریک (IRMA) به کمک ید 125 (کیت کاوشیار ایران) و با استفاده از دستگاه گاما کانتر مدل گاماماتیک 1 (GAMAmatic 1) اندازه‌گیری شد.

نمونه‌های سرمی به همراه آنتی‌بادی‌های منوکلونال موشی نشاندارشده با ید 125 علیه دو اپی‌توپ مختلف پرولاکتین به درون لوله‌های پوشیده‌شده از آنتی‌بادی دوم ریخته شد و پس از انکوباسیون و شستشو، میزان رادیواکتیویته با استفاده از دستگاه اندازه‌گیری و سپس با کمک منحنی استاندارد غلظت پرولاکتین محاسبه گردید.

حساسیت آزمایش که به عنوان غلظتی معادل دو برابر انحراف معیار از مقادیر اندازه گیری شده cpm از استاندارد صفر تعریف شده کمتر از 10 میلی واحد در لیتر بود؛ ویژگی این آزمایش با توجه به وجود کمتر از 1/.% واکنش متقاطع با هورمون‌های TSH، LH، FSH، hCG و GH نیز بالا می‌باشد.

پس از سنجش، افراد دارای سطح پرولاکتین سرمی بیش از µg/L 30 هیپرپرولاکتینمیک تلقی شدند؛ برای آزمون میزان ماکروپرولاکتین سرم، آزمایش رسوب PEG انجام شد.

مواردی که پرولاکتین مجدد سرم آنها کمتر از 40% قبل از مواجهه با PEG بود (40%Recovery<)، به عنوان ماکروپرولاکتینمی در نظر گرفته شدند (4).

آزمون رسوب با PEG: حجم برابر (200 میکرولیتر) از محلول 25% و سرم بیمار مخلوط شد؛ سپس با نیروی  1500 g به مدت 30 دقیقه سانتریفوژ و مقدار پرولاکتین سرم بالای رسوب اندازه‌گیری شد؛ مقادیر بدست آمده پس از تصحیح بر اساس عامل رقت، با پرولاکتین سرم قبل از انجام این آزمایش مقایسه گردید. وجود پرولاکتین کمتر از 40% پرولاکتین اولیه قبل از رسوب در سرم سا نتریفوژ شده، نشان‌دهنده وجود مقدار قابل توجه ماکرو پرولاکتین در سرم می‌باشد.

بررسی کلینیکی: 17 بیماری که طبق این روش برای آنها ماکروپرولاکتینمی تشخیص داده شد، مورد بررسی قرار گرفتند. آنها از نظر تاریخچه مصرف دارویی، شرح حال، سیکل قاعدگی و وضعیت باروری، بررسی شدند. هورمون‌های تیروئید (T₃، T₄، TSH) و هورمون‌های جنسی (DHEA، FSH، LH و Testos.) اندازه‌گیری شدند؛ در افراد هیپرپرولاکتینمیک، سی‌تی‌اسکن مغز بررسی گردید.

یافته‌ها

از 90 بیمار با پرولاکتین بالای30 که برای آنها آزمون رسوب با  PEGانجام گرفت، در 17 مورد (8/18%) پرولاکتین مجدّد سرم، بعد از این آزمایش کمتر از 40% بود؛ این موارد به عنوان ماکرو پرولاکتینمی در نظر گرفته شدند و مورد بررسی اندوکرین قرار گرفتند. همه آنها خانم با طیف سنی 18-42 سال بودند.

شرح حال دارویی: از 17 بیمار، 2 نفر پروژسترون در طی دو ماه اخیر تزریق کرده بودند. 1 بیمار داروی رسپریدون و امی‌تریپتلین و 1 بیمار هم به علت پیوند کلیه ساندیمون پردنیزولون وازاتیوپریم مصرف می‌کرد؛ 1 مورد نیز سابقه مصرف بروموکریپتین را به علت پرولاکتین بالا داشت.

شرح حال قاعدگی: از 17بیمار، 11 نفر (7/64%) دچار مشکلات قاعدگی بودند که از بین آنها 9 مورد نامنظمی قاعدگی را ذکر کردند؛ دی هیدرواپی اندرسترون (DHEA) در 1 مورد از آنها بالا و 1 مورد نیز هیپوتیروئید بود. 1 بیمار از لکه‌بینی و مورد دیگر از الیگومنوره شکایت داشت.

شرح حال باروری: 6 مورد (2/35%) از نازایی شکایت داشتند که در 5 مورد از آنها قاعدگی نامنظم، در 1 مورد هیپوتیروئید و در 1 مورد DHEA بالا وجود داشت.

گالاکتوره: از بین17 بیمار، 2 نفر (7/11%) از گالاکتوره شکایت داشتند که 1 مورد سابقه پیوند کلیه و دیگری سابقه هیپرپرولاکتینمی با سی‌تی‌اسکن CNS طبیعی داشت.

شرح حال اندوکرین: 2 بیمار (7/11%)، هیپوتیروئیدی و بیماری دیگر DHEA بالا همراه با رشد موی زائد داشت.

سردرد: 3 مورد (6/17%) از بیماران از سردرد گاه‌گاهی شکایت داشتند؛ اما در سی‌تی‌اسکن CNS ضایعه مغزی مشاهده نگردید.

بحث

پرولاکتین یکی ازهورمون‌های مترشحه از هیپوفیز قدامی و تحت کنترل مهاری هیپوتالاموس با واسطه دوپامین می‌باشد که برای شروع و ادامه شیردهی لازم است و در متابولیسم و سیستم ایمنی دخالت دارد.

فرم اصلی آن در گردش خون پرولاکتین منومریک با وزن مولکولی (KD 23) و غیرگلیکوزیله می‌باشد. اشکال دیگر شامل پرولاکتین بزرگ (با وزن مولکولی KD60-50) و بزرگ بزرگ (با وزن مولکولی KD170-150) می‌باشد.

شکل اخیر به علت باندشدن با ایمنوگلوبولین IgG (5-8) و گلیکوزیله شدن (9) ایجاد می‌شود. سطح سرمی پرولاکتین توسط عوامل فیزیولوژیک و پاتولوژیک متعدّد و همچنین بعضی از داروها از جمله فتوتیازین‌ها، اوپیوم‌ها و غیره افزایش می‌یابد.

از علل فیزیولویک می‌‌توان به بارداری و شیردهی اشاره نمود. علل پاتولوژیک شامل آدنوم لاکتوتروف هیپوفیز، توده‌های هیپوتالامیک و هیپوفیز از طریق مهارشدن دوپامین، هیپوتروئیدیسم، نارسایی مزمن کلیه (CRF) و سیروز می‌باشد.

در گروهی از بیماران با هیپرپرولاکتینمی علائم کلاسیک هیپرپرولاکتینمی، شامل اولیگومنوره، گالاکتوره و سردرد وجود نداشته و طی بررسیهای مختلف، علت خاصی برای آن پیدا نشده و به درمان دارویی جواب نداده‌اند. مشخص شده که در این افراد پرولاکتین غالب، ماکرو پرولاکتین بوده که نمی‌تواند به رسپتور پرولاکتین در بافت هدف متصل شود و اثرات بیولوژیک آن بسیار کمتر از پرولاکتین منومریک می‌باشد؛ البته در بعضی از مطالعات In-vitro، نشان داده شده که علل اصلی پایین بودن اثرات بیولوژیک این نوع پرولاکتین عدم توانایی عبور از سلول‌های اندوتلیال مویرگی و رسیدن به بافت هدف است (10).

برای سنجش ماکروپرولاکتین در سرم از روشهای متعددی از جمله کروماتوگرافی ژل فیلتریشن و آزمون غربالگری رسوب با PEG استفاده می‌شود.

در روش رسوب با PEG، ماکروپرولاکتینمی وقتی گفته می‌شود که اندازه‌گیری مجدّد پرولاکتین بعداز رسوب با PEG کمتر از 40% باشد.

در مواردی که اندازه‌گیری مجدّد پرولاکتین بعد از این آزمایش 40%-50% باشد، برای تایید ماکروپرولاکتینمی نیاز به روش کروماتوگرافی ژل فیلترشن است (4).

در مطالعه انجام شده از 90بیمار با هیپرپرولاکتینمی بعد از انجام آزمایش رسوب با PEG، 17 بیمار (18.8%) ماکروپرولاکتینمی داشتند که نشان‌دهنده این موضوع است که ماکروپرولاکتینمی غیر معمول نمی‌باشد. در مطالعاتی که قبلاً انجام شده، شیوع آن بین 25%-36% ذکر شده است (11،4).

در بیشتر گزارشات نشان داده شده که ماکروپرولاکتینمی علائم خفیف هیپرپرولاکتینمی را داردکه علت آن را پایین‌بودن فعالیت بیولوژیک آن دانسته‌اند. در برخی از گزارشات عنوان شده است که ماکروپرولاکتینمی بدون علامت می‌باشد. در گزارشات دیگری گالاکتوره و اختلالات قاعدگی از شایعترین علائم ماکروپرولاکتینمی ذکر شده است (4).

در این مطالعه از 17 بیمار مراجعه‌کننده با ماکرو- پرولاکتینمی، 11 مورد اختلال قاعدگی داشتند که در 9 مورد نامنظمی قاعدگی، در 1 مورد از این 9 مورد DHEA بالا همراه با رویش موی زائد و در 2 مورد نیز هیپوتیروئیدی وجود داشت.
1 مورد الیگومنوره همراه با هیپوتیروئیدی بود و مورد آخر لکه‌بینی داشت.

دو بیمار از 17 بیمار از گالاکتوره شکایت داشتند که از این
2 مورد، 1 بیمار سابقه پرولاکتین بالای 200 و گالاکتوره با MRI طبیعی و دیگری سابقه پیوند کلیه با مصرف داروهای ایمنوساپرسیو داشت.

سه مورد از سردرد شکایت داشتند که در سی‌تی‌اسکن آنها ضایعه CNS مشاهده نشد.

نتیجه‌گیری

بر اساس یافته‌های این مطالعه،‌ به نظر می‌رسد ارتباط ضعیفی بین ماکروپرولاکتینمی و علائم کلاسیک هیپر پرولاکتینمی وجود دارد.

پیشنهاد می‌شود در بیماران با هیپر پرولاکتینمی قبل از انجام اقدامات تشخیصی پرهزینه، آزمایش غربالگری رسوب با PEG انجام شود؛ همچنین در افرادی که هیپر پرولاکتینمی دارند و اقدامات رادیوگرافی و بررسیهای نورولوژیک علتی برای آن مشخص نمی‌کند، ماکرو پرولاکتینمی به عنوان علت هیپرپرولاکتینمی قبل از شروع اقدامات درمانی در نظر گرفته شود.

در برخی مطالعات مشابه، توصیه شده بیمارانی که ماکروپرولاکتینمی بدون علائم بالینی نظیر امنوره یا گالاکتوره دارند، تکرار آزمایش یا مطالعات نورورادیولوژی و یا درمان دارویی ضروری نمی‌باشد (11).